Het syndroom van Cushing bij de hond

Het syndroom van cushing is een ziekte waarbij de bijnierschors een te grote hoeveelheid cortisol, een steroïde hormoon, produceert.

De bijnieren zijn de 2 kleine klieren die naast de nieren liggen.

De ligging van de bijnieren tov de nieren.

Een tumor thv de bijnier geeft sterk vergrote bijnieren. Dit is de bijnier van een Yorkshire Terriër met de ziekte van Cushing.

1. Oorzaak

De oorzaak van die te hoge concentratie aan cortisol is ofwel een tumor aan de bijnier ofwel een tumor aan de hypofyse.

  • Tumor thv de bijnier, in 15% van de gevallen

De bijnier bestaat uit een bijnierschors en een bijniermerg.

De bijnierschors levert een aantal verschillende hormonen met eenzelfde chemische structuur. Deze kenmerkende structuur kennen we onder de naam steroïden. De hormonen van de bijnierschors noemen we in het algemeen corticosteroïden of kortweg corticoïden.


Hier zie je de schors (cortex) en het merg (medulla)

We onderscheiden een drietal groepen van bijnierschorshormonen:

  • de mineralocorticoïden. Het woord zegt het zelf, deze hormonen regelen de minerale evenwichten in het lichaam, zoals het aldosteron, dat werkzaam is in de nieren. Indirect regelen deze hormonen dus ook enigszins de waterhuishouding. Bij afwijkingen gaat er waterretentie zijn in het lichaam (ophouden van water).
  • de glucocorticoïden. Deze hormonen werken glucose besparend en zorgen voor de verbranding van vetten en aminozuren.
  • de geslachtshormonen. In de bijnierschors wordt (onafhankelijk van het geslacht) een kleine hoeveelheid van elk der geslachtshormonen aangemaakt, zowel de vrouwelijke geslachtshormonen als de mannelijke geslachtshormonen.
  • Tumor van de hypofyse, in 85% van de gevallen

De hypofyse is een piepklein hersenaanhangsel dat in een uitsparing van de schedel op de bodem van de hersenen ligt.  Het is een klier die veel hormonen afscheidt waaronder ACTH. Deze ACTH stimuleert de bijnierschors om cortisol te produceren. Dus als er een tumor is van de hypofyse gaat de concentratie aan ACTH stijgen waardoor ook onrechtstreeks de concentratie aan cortisol gaat stijgen.

2. Hoe het verschil zien tussen hypofyse afhankelijke cushing en een tumor van de bijnier?

Om het verschil te maken tussen een Cushing die veroorzaakt is door een tumor van de bijnier of door een tumor thv de hypofyse in de hersenen moeten we een aantal testen doen.  Voor deze testen moet de hond een dag op de kliniek blijven. We hebben een keuze uit een drietal testen.

  • Lage dosis dexamethasone suppressie testDeze test is gebaseerd op het feit dat men bij het syndroom van Cushing te maken heeft met een verminderde gevoeligheid voor de terugkoppeling van de glucocorticosteroiden.
    In deze test wordt 0,01 mg/kg dexamethasone IV toegediend na een eerste bloedname. De tweede bloedname voor controle van de cortisolwaarde wordt 8 uur na toediening van de dexamethasone genomen.
    Bij gezonde honden zal het plasma cortisol onderdrukt zijn (< 40 nmol/L) door een verminderde productie van ACTH.
    Bij honden met Cushing is de gevoeligheid voor de feedback afwezig (bij bijnierschorstumor) of verminderd (bij hypofyse tumor) en blijft de cortisol waarde hoog (> 40 nmol/L).
    De nadelen van deze test zijn van praktische aard, in casu het nemen van 2 bloedmonsters met een interval van 8 uur en het intraveneus toedienen van dexamethasone.
  • Hoge dosis methasone suppressie test in combinatie met de cortisol/creatinine verhouding in de urine  Door het bepalen van de uitscheiding van cortisol via de urine krijgt men een goed beeld van de cortisol productie door de bijnier, waarbij de fluctuaties in de plasmawaarden worden vermeden. Inderdaad, het uitgescheiden cortisol wordt via glomerulaire filtratie verzameld in de blaas waar het pas na een paar uur wordt uitgescheiden en dus een gemiddelde waarde geeft. Om de cortisol/creatinine verhouding in de urine te bepalen wordt gedurende 2 (voor diagnose) of 3 (voor bijkomende differentiatie) opeenvolgende dagen de ochtendurine thuis door de eigenaar verzameld.De diagnose hyperadrenocorticisme kan gesteld worden indien het gemiddelde van de eerste 2 waarden (cortisol waarde op dag 1 en dag 2) groter is dan 15 x 106 µmol per liter. Na het verzamelen van het tweede urinestaal wordt de eigenaar gevraagd om een hoge dosis dexamethasone (0,1 mg/kg LG) oraal toe te dienen en dit verdeeld over 3 tijdstippen met 8 uur interval.
    Bij een daling van de cortisol-waarde in het derde staal > 50% heeft men te maken met een hypofysetumor (minder secretie van ACTH en dus van cortisol). Een waarde < 50% kan een hypofyse- of een bijnierschorstumor zijn.
  • ACTH-stimulatie test: met de ACTH-stimulatietest wordt een bepaald deel van het hormoonsysteem gestimuleerd. Zo wordt gemeten of de bijnieren voldoende hormonen kunnen produceren. Bij deze test krijgt de hond een injectie met het hypofysehormoon ACTH toegediend, waardoor een deel van het hormoonsysteem wordt gestimuleerd. Hierna wordt gemeten of de bijnieren na deze injectie voldoende hormonen kunnen produceren. De test verloopt als volgt:
  • Om 9 uur 's morgens bloedstaaltje nemen (nuchter).
  • 0.25 mg ACTH (Synacthen) wordt IV (intraveneus) ingespoten.
  • Een tweede bloedstaal wordt genomen na 1,5 uur.

3. Symptomen

Honden met dit syndroom kunnen de volgende symptomen hebben

  • Polyurie (teveel plassen, binnen plassen).
  • Polydipsie (teveel drinken, meer dan 100 ml/kg/24 uur).
  • Een gezwollen buik (door vergrote lever en vocht vasthouden).
  • Haarverlies op de flanken, kleurverandering van de vacht.
  • Spierverzwakking (door de mineralocorticosteroiden die gestegen zijn).
  • Algemene verslechtering.

4. Diagnose

  • Door o.a bloedonderzoek en urineonderzoek
  • In het bloedonderzoek zien we dat bepaalde enzymen (AF, AST, ALT) extreem hoog kunnen stijgen.
  • In de urine laten we de verhouding cortisol/creatinine bepalen, en als deze verhouding groter is dan 15 * 106 µmol per liter dan spreken we van Cushing.

5. behandeling

A . Operatief:

Wanneer het syndroom van Cushing veroorzaakt is door een tumor in de bijnieren dan zal de aangetaste bijnier operatief worden verwijderd.
B. Medicamenteus : chemotherapie met Lysodren

Chemotherapie is tot op heden de meest frequente behandelingsmethode waarbij gebruik gemaakt wordt van Lysodren of Mitotane.  Dit chemotherapeuticum veroorzaakt een destructie van de bijnierschors.
Er kan gekozen worden voor een volledige (niet selectieve) of een partiële (selectieve) destructie van de bijnierschors met Lysodren®.
De bijnierschors bestaat uit 3 lagen: in de zona fasciculata en de zona reticularis worden glucocorticoïden en androgenen gevormd, de zona glomerulosa produceert enkel mineralocorticoïden.
Lysodren® mag enkel toegediend worden aan patiënten met een goede tot zeer goede eetlust! Om een goede absorptie van (het lipofiele) Lysodren® in de systemische circulatie te verzekeren, dient dit product steeds met voedsel te worden gegeven. De eigenaars dienen handschoenen te dragen bij het manipuleren van dit medicijn.

1. Complete destructie van de bijnierschors met Lysodren®

Bij deze behandeling wordt Lysodren® gedurende een beperkte periode in een zodanige dosis toegediend dat de bijnierschors volledig (zona fasciculata, zona reticularis en zona glomerulosa) wordt vernietigd en er dus hypocortisolisme en hypoaldosteronisme optreden. Een levenslange vervangingstherapie bestaande uit gluco- en mineralocorticoïden en zout is nodig.

Lysodren®: 50-75 mg/kg/dag per os (tot 100 mg/kg/dag bij kleine rassen).

  • De eerste 5 dagen wordt de behandeling dagelijks gegeven.
  • de volgende 20 dagen wordt de behandeling om de andere dag gegeven.

Om een goede intestinale absorptie te verzekeren wordt de medicatie het best verdeeld over 3-4 toedieningen per dag. De totale behandelingsduur bedraagt dus 45 dagen, waarvan 25 dagen met toediening van Lysodren® en 20 dagen zonder. Het doel van dit alternerend schema is om neveneffecten zoveel mogelijk te vermijden. Indien de hond tijdens de Lysodren®kuur complicaties (anorexie, braken, diarree, lethargie, evenwichtsstoornissen) ontwikkelt dan moet de toediening gestopt worden gedurende enkele dagen (totdat de neveneffecten verdwenen zijn), maar de vervangingstherapie dient wel verder gegeven te worden (eventueel via injecties). Daarna mag met de Lysodren®behandeling opnieuw gestart worden, eventueel in een lagere dosis.De levenslange vervangingstherapie wordt gestart op de 3de dag van de Lysodren® behandeling:

  • Hydrocortison : 2 mg/kg/dag per os, verdeeld over twee toedieningen. Deze dosis wordt aangehouden tot 1 week na de Lysodren® therapie. Daarna wordt overgegaan op 1 mg/kg/dag verdeeld over twee porties.
  • Fludrocortisonacetaat : 0,0125 mg/kg/dag per os, te verdelen over twee porties.
  • NaCl (keukenzout): 0,1 g/kg/dag per os, te verdelen via de maaltijden.

2. Partiële destructie van de bijnierschors met Lysodren®

Deze behandeling bestaat uit een inductie die ongeveer 7 dagen duurt en gevolgd wordt door een levenslange onderhoudstherapie met Lysodren®. Het doel van deze therapie is een selectieve destructie te veroorzaken van de bijnierschors (zona glomerulosa blijft gespaard) om zo het cortisoloverschot te normaliseren. We hebben met deze methode niet zulke goede ervaring omdat er hier intensieve nacontrole nodig is en niet iedereen te motiveren is om deze nacontroles op te volgen.

C. Medicamenteus: Trilostane (Vetoryl®)

Trilostane is een oraal actief geneesmiddel voor de levenslange behandeling van hypercortisolisme bij de hond.
Trilostane is een competitieve remmer van een enzyme en het veroorzaakt een reversibele blokkade van de biosynthese van steroïden in de bijnierschors. Heel waarschijnlijk wordt trilostane dé medicamenteuze therapie bij uitstek voor hypercortisolisme bij de hond.
Studies hebben aangetoond dat dit product effectief is voor de behandeling van zowel hypofyse- als bijnierschors afhankelijk hypercortisolisme.

Er zijn capsules van 60 en 120 mg op de markt. De aanbevolen dosis bedraagt 60, 120 en 240 mg voor honden die respectievelijk 5-20, 20-40 en 40-60 kg wegen. Naar onze ervaring wordt trilostane zeker niet beter getolereerd en vertoont het toch een aantal neveneffecten die niet aangenaam zijn. We zien wel minder neveneffecten in een lagere dosis (2 mg/kg/d).

Trilostane heeft een korte werking: twee tot zes uur. Er is dus maar een relatief korte periode van suppressie van cortisol, maar in de meeste gevallen blijkt een toediening éénmaal per dag voldoende om de klinische symptomen te verbeteren.

De verdere opvolging gebeurt als volgt: niet alleen de klinische symptomen (polyurie, polydipsie, eetlust, …) en de elektrolyten (natrium en kalium) moeten nagegaan worden, maar ook een ACTH-stimulatietest (steeds 4-6 uur na inname van trilostane) dient uitgevoerd te worden bij iedere controle. Het eerste terugbezoek gebeurt 14 dagen na de start van de behandeling. De volgende controle heeft plaats 4 weken en 3 maanden na de start van de trilostanebehandeling; verdere controlebezoeken gebeuren driemaandelijks. Er wordt gestreefd naar een cortisolwaarde post-ACTH tussen de 20 en 150 nmol/l.

Trilostane blijkt een goed werkzaam geneesmiddel te zijn, maar de veiligheid is nog steeds een probleem. Het hangt voor een groot deel af van een juiste dosis. Helaas is het nog niet helemaal duidelijk hoe men de optimale dosis bepaalt. In de literatuur werden enkele gevallen beschreven van acute sterfte na inname van trilostane waar tot op heden geen eenduidige verklaring voor is. Het lijkt aannemelijk dat dit (voor een deel) te wijten kan zijn aan hypo adrenocorticisme (hypocortisolisme en hypoaldosteronisme)